5.4 工艺用水

5.4.2 纯化水可直接用于部分药品生产，也是制备注射用水的水源。
   1 纯化水的制备方法很多，如蒸馏法、离子交换法、反渗透法等。在确定纯化水制备工艺流程时，应根据药品生产工艺要求，结合当地的水质、供水条件、能源供应、三废处理要求，以及投资控制等因素优化选择，使纯化水质量符合现行《中华人民共和国药典》各项检查指标。
   由于原水中所含的氯化物、硫酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐等无机盐会影响纯化水的电导率，所以通过对电导率的监测可反映水质的变化情况。原规范规定了电阻率必须大于0.5MΩ·cm的要求，但实际上水的电阻率随着温度的不同而变化，因此本次修订时取消了纯化水的电阻率指标。《中华人民共和国药典》2015版四部通则0681：“制药用水电导率测定法”给出了不同温度下纯化水的电导率，见表3。

表3 不同温度下纯化水的电导率标准

    关于纯化水、注射用水的标准，我国药典与美国药典、欧盟药典在电导率(无机杂质控制指标)、总有机碳(有机杂质控制指标)、细菌内毒素、微生物等指标的限度控制方面不尽相同，见表4，对水质和药品质量存在一定影响。为控制水中各种杂质和微生物量，本标准在管网设计，管路的材质、加工、安装、维护等方面做了较多规定。

表4 各国药典纯化水和注射用水标准

    2 中国药典对纯化水有“微生物限度”规定，每1mL纯化水中细菌、霉菌和酵母菌总数不得超过100cfu。水系统设备、管道选材不当是造成水污染的主要原因。水系统的微生物污染还会导致纯化水中“细菌内毒素”增加。细菌内毒素又称“热原”，注射后会使患者产生热原反应，严重的会危及生命。细菌内毒素耐热性强，如各种革兰氏阴性菌分离出来的热原，常规灭菌(121℃灭菌30min)对它并无影响，必须加热至180℃、4h才能将它杀灭。因此纯化水储罐和输送管道所用材料应为无毒、耐腐蚀及经得起消毒的材料。
   纯化水输送管道的管材选择和管网设计是保证使用点水质的关键。
   在纯化水管材选择方面应考虑以下因素：
   (1) 材料的化学稳定性：纯化水是一种极好的溶剂，为了保证在输送过程中纯化水水质下降最小，必须选择化学稳定性极好的管材，也就是在所要求的纯化水中的溶出物最少。
   (2) 管道内壁的光洁度：管道内壁粗糙，即使微小的凹凸都会造成微粒的沉积和微生物的繁殖，导致微粒和细菌两项指标均不合格。
   (3) 管道及管件的接头处的平整度：接头处不平整或垫片尺寸不匹配，会产生水涡流和水滞留，造成微粒的沉积和微生物的繁殖。
   如果水系统使用了不适当的材料如PVC，运行后PVC中微量增塑剂会被浸出到水中。采用不锈钢时，要选用焊接良好、内壁抛光的优质不锈钢，并采用自动氩弧焊接，以保证焊接良好、内壁光滑。由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化，导致比未焊接时更易受到腐蚀，同时焊接还会使不锈钢表面粗糙，容易滞留水中的微生物从而形成生物膜，对清洗和灭菌不利，因此焊接后还必须进行钝化处理，以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层，使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力。
   不锈钢管道内壁光洁程度以表面粗糙度Ra来衡量。表面粗糙度为0.5μm时可视为光滑，粗糙度为0.25μm时可视为镜面程度。世界卫生组织(WHO)《药品生产质量管理规范》附录3“制药用水”中规定制药用水管道如采用不锈钢，其材料级别必须为316，管道抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值(Ra)不得超过0.8μm[美国机械工程师协会生物工程设备(ASME BPE)2014规定Ra小于或等于0.6μm]。抛光可采用机械抛光或电抛光，而后者有利于改善不锈钢材料表面的抗腐蚀性。
   纯化水储罐的通气口是外界含尘、含菌空气侵入水系统的主要途径，因此必须安装效果确切的疏水性呼吸过滤器以防大气中的尘粒、细菌的倒灌。
   3 为防止纯化水在输送过程中或静止状态受到微生物的污染，纯化水的输送宜采用循环供水管道系统，并需保持一定的流速，使水流呈湍流状态(雷诺数Re＞10000)，以防止管壁形成微生物生物膜。生物膜是某些微生物应变的结果，它能保护微生物，一般的消毒剂很难将它杀灭，它的脱落便成了新的菌落。
   管路设计安装时要保持坡度，以利于放净剩水。还应避免出现使水滞留和不易清洗的部位。管道的某些部位流量过低，微生物在这些管道表面、阀门和其他区域容易形成生物膜，成为持久性的污染源。生物膜很难消除，最好是防止它的生成。
   4 纯化水储罐和输水系统的定期清洗是保证纯化水水质的重要手段，防止长期运行后，储罐和管道内壁产生沉积物及微生物积聚，使水质下降。纯化水储罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法，也可使用饱和蒸汽消毒。如采用后者，则纯化水储罐必须耐压，不要使用不耐压且不宜放尽的平底储罐。
5.4.3 注射用水常用于无菌药品的配料、直接接触无菌药品的包材、器具的最后淋洗以及作为灭菌注射用水的原料等。
   1 注射用水的制备可采用蒸馏法、反渗透法和超滤法。由于反渗透法、超滤法均存在一定的缺陷，因此蒸馏法是中国药典确认的唯一制备方式。蒸馏法以纯化水作为原料，通过蒸发、汽液分离、冷凝等过程，去除水中的化学物质、微生物及细菌内毒素，以达到现行《中华人民共和国药典》注射用水的标准。
   2 为保证注射用水在储存、输送的过程中不受到二次污染，对储罐、输送管道及管件的材质有特殊的要求，必须使用无毒、耐腐蚀、可消毒灭菌，内壁抛光的优质不锈钢(如316L不锈钢)或其他不污染注射用水的材料。使用不锈钢材料时，要求采用内壁抛光的不锈钢管，并采用自动氩弧焊接，以保证焊接良好、内壁光滑。由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化，导致比未焊接时更易受到腐蚀，同时焊接还会使不锈钢表面粗糙，容易滞留水中微生物形成生物膜，对清洗和灭菌不利，因此焊接后还必须进行钝化处理，以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层，使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力。
   注射用水储罐的通气口是外界含尘、含菌空气侵入注射用水系统的主要途径。因此，储罐的通气口必须安装0.22μm疏水性呼吸过滤器，防止微粒和微生物的侵入。
   3 为防止储存的注射用水受微生物污染，注射用水可采用70℃以上保温循环的方式。原规范根据我国1998年版药品GMP的规定，储存方式包括80℃以上保温储存和65℃以上或4℃以下保温循环的方式。根据使用经验，较高的储存温度也是不锈钢表面形成“红锈”的原因之一。故此次修订时，参照我国药品GMP(2010年修订)关于注射用水的条款，确定了70℃以上保温循环的方式。药品生产企业可根据生产工艺要求和风险管理原则，通过验证自行确定注射用水的保存方式。
   为防止注射用水在输送或静止状态受到微生物污染，注射用水输送系统应采用循环供水方式，循环干管应保持一定的流速，使水流呈湍流状态(雷诺数Re＞10000)，以免微生物的再生和细菌内毒素的形成。原规范中规定循环主管水的流速不小于1.5m/s，没有考虑到用水量的变化情况。当循环回路中有大用水量点时(如安瓿洗瓶机)，使用点后的流量会降低，从而造成流速下降。比较有效的办法是控制循环系统末端的回水流速，从而保证整个循环回路中具有一定的流量，防止水流过慢。《国际制药工程协会(ISPE)制药用水指南》中规定了此流速不应低于3ft/s，本标准据此提出了循环系统管道末端的回水流速不应小于1m/s。另外，注射用水系统设计及安装时要严格保持坡度，避免出现水滞留及不易清洗的盲管，要求在水系统灭菌前能将管道中的剩水放尽，确保灭菌效果。
   关于循环系统中不循环支管段的长度问题，目前有不同的标准。原规范中规定不大于6倍，源自《国际制药工程协会(ISPE)制药用水指南》，且其支管长度从主管中心开始计算。而《美国机械工程师协会“生物加工设备”(ASME BPE)2014》中规定，L/D≯2，其中L为从循环主管边计算的非循环支管长度(如有阀门则到阀门密封面)，D为非循环支管的长度。根据制药行业实际经验，L/D≯3，同时保持循环系统水的湍流状态，可有效避免支管中水的滞留问题，因此本标准修订时采用了不循环支管长度不超过支管直径3倍的标准，且长度从循环主管壁计算至支管阀门密封面，如图1所示。
 

图1 纯化水、注射用水使用点支管长度示意图

   实际使用时，对于支管管径较小(如DN15)的使用点，由于阀门结构原因，L/D≯3较难满足。此时可考虑采用零死角的U形弯和阀门组件，或加大支管管径以满足要求。